【藥品名稱】

　　通 用 名：注射用異環磷酰胺

　　英 文 名：Ifosfamide for Injection

　　漢語拼音：Zhusheyong Yihuanlinxian′an

 

　　【成    份】

　　本品主要成份為異環磷酰胺。

　　化學名稱：3-(α－氯乙基)-2-[(2－氯乙基)氨基]-四氫-2H-1,3,2-噁磷-2-氧化物。

　　分子式：C7H15Cl2N2O2P

　　分子量：261.09

　　所用輔料：甘氨酸、甘露醇。

 

　　【性    狀】 本品為白色或類白色疏松塊狀物或粉末。

 

　　【適 應 癥】 適用于睪丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、惡性淋巴瘤和肺癌等。

 

　　【規    格】 1.0g

 

　　【用法用量】

　　本品用0.9%氯化鈉注射液溶解稀釋后緩慢靜脈滴注，持續至少30分鐘。

　　單藥治療  靜脈注射按體表面積每日1.2～2.5g/m2，連續5日為一療程。

　　聯合用藥  靜脈注射按體表面積每日1.2～2.0g/m2，連續5日為一療程。

　　在給藥同時及給藥后4小時、8小時，分別給予美司鈉0.4g溶于生理鹽水中靜脈注射。

　　肝腎功能受損的患者給藥劑量尚未確定。

 

　　【不良反應】

　　只用異環磷酰胺單藥的病人，限制劑量的毒性是骨髓抑制和尿毒性。劑量分次應用，大量攝入水，并用保護劑如美司鈉，能顯著減少出血性膀胱炎并發血尿，特別是肉眼可見血尿的發生率。每日劑量1.2g/m2，連用5日，如發生白細胞減少，通常是輕度至中度的。其他顯著的副作用有脫發、惡心、嘔吐和中樞神經系統毒性。

　　1．血液學毒性：骨髓抑制是劑量相關和限制劑量的毒性。主要是白細胞減少，其次是血小板減少。每日單用異環磷酰胺1.2g/m2，連用5日的病人有50%可出現白細胞數低于3000/μl。在此劑量下大約20%的病人發生血小板減少(﹤100000/μl)。如用較高的劑量，幾乎都有白細胞減少。在總劑量10～12g/m2療程，有一半病人的白細胞低于1000/μl，8%的病人血小板低于50000/μl。骨髓抑制通常是可逆的，每3～4周可再給予治療。當異環磷酰胺與其他骨髓抑制藥合用時，必須調整劑量。發生嚴重骨髓抑制的病人可能增加感染的危險。

　　2．消化系統：接受本藥治療病人的58%發生惡心和嘔吐，通常可用標準的止吐療法控制。其他胃腸副作用有厭食、腹瀉，有些病例發生便秘。

　　3．泌尿系統：尿道毒性有出血性膀胱炎、尿痛、尿頻和其他膀胱刺激癥狀。用本藥治療病人的6%至92%發生血尿。通過大量攝入水，劑量分次給予保護劑如美司鈉的應用，可顯著減少血尿的發生率和嚴重度。每日劑量1.2g/m2，連用5日，未用保護劑的病人，約有一半出現顯微鏡檢查的血尿，大約8%患者有肉眼可見的血尿。

　　單用異環磷酰胺治療病人的6%發生腎毒性。臨床指征血尿素氮（BUN）或血清肌酐的升高，或肌酐清除率的降低，通常是暫時的。這些可能與腎小管的損傷有關。有報告1例偶發的腎小管酸中毒進展至慢性腎衰竭，在極少的情況下也發生蛋白尿和酸中毒。有一項研究，本藥應用劑量每日2～2.5g/m2，共4日，31%的病人發生代謝性酸中毒。也報告有腎小管酸中毒、Fanconi綜合癥和腎病性佝僂病。因此建議密切監測血清和尿化學，包括磷、鉀、堿性磷酸酶和其他適宜的化驗檢查。應采用適當的代替療法。

　　4．中樞神經系統：接受本藥治療病人的12%，出現中樞神經系統副作用。最常見的有嗜睡、精神錯亂、抑郁性精神病和幻覺。其他少見的癥狀有眩暈、定向力喪失和腦神經功能障礙。偶爾報告有癲癇發作和致死性昏迷。腎功能改變的病人中樞神經系統毒性的發生率較高。

　　5．其他：用異環磷酰胺單藥治療的病人，約有83%發生脫發。合并用藥時其發生率可高達100%，取決于化療方案中的其他藥物。3%的病人出現肝臟酶和（或）膽紅素的升高。其他少見副作用有：靜脈炎、肺部的癥狀、不明原因發熱、過敏反應、口腔炎、心臟毒性和多神經病。

　　長期用藥可產生免疫抑制、垂體功能低下、不育癥和繼發性腫瘤。

 

　　【禁    忌】 尚不明確。

 

　　【注意事項】

　　1．泌尿系統：異環磷酰胺的應用常并發泌尿系統的毒副作用，特別是出血性膀胱炎，因此建議給予本藥每一劑量前要作尿常規分析。如果顯微鏡檢查有血尿（每高倍視野所見紅細胞多于10個），應停用，直至完全消除血尿。以后本藥的應用要同時大量喝水或注射大量的水溶液。

　　2．造血系統：異環磷酰胺與其他化療藥合用，常出現嚴重的骨髓抑制，因此建議密切監測血液學指標。在每次用藥前和適當的間隔時間要作白細胞、血小板計數與血紅蛋白測量。除非臨床必需，白細胞少于2000/μl和（或）血小板少于50000/μl的病人，不應給予異環磷酰胺。

　　3．中樞神經系統：異環磷酰胺治療后報告的神經癥狀有：嗜睡、精神錯亂、幻覺，有些情況下出現昏迷。發生這些癥狀時要停止應用本藥。這些癥狀通常是可逆的，可采取對癥的支持療法直至其完全消失。

　　4．異環磷酰胺在以下情況應慎用：肝腎功能受損者；骨髓功能受損者，如白細胞減少，粒細胞減少；廣泛的骨髓癌轉移；先作了放射治療，或以前用了其他細胞毒藥物治療的；低白蛋白血癥；育齡期婦女。

　　5．實驗室檢查：治療期間病人的血液（特別是中性白細胞和血小板）應定期檢測，以了解造血抑制的程度。也應定期檢查尿中的紅細胞，它可出現在出血性膀胱炎之前。

　　6．本品水溶液不穩定，需現配現用。配藥時應戴手套，不慎接觸本品時，可能發生皮膚反應，應立即用肥皂和清水徹底清洗。

 

　　【孕婦及哺乳期婦女用藥】

　　動物研究顯示本品有致突變、致畸胎作用，可造成胎兒死亡或先天畸形，妊娠婦女禁用。本品可在乳汁中排出，在開始用藥時必須終止哺乳。

 

　　【兒童用藥】 尚不明確。

 

　　【老年用藥】 尚不明確。

 

　　【藥物相互作用】

　　1．先前應用順鉑患者，可加重異環磷酰胺的骨髓抑制、神經毒性和腎毒性。

　　2．同時使用抗凝血藥物，可能導致出血危險。

　　3．同時使用降血糖藥，可增強降血糖作用。

　　4．與其他細胞毒藥物聯合應用時，應酌情減量。

　　5．同時進行放療，可使放療引起的皮膚反應加重。

 

　　【藥物過量】 異環磷酰胺過量中毒時無特殊解毒藥。一般采用支持療法，以維持患者生命。

 

　　【藥理毒理】

　　藥理作用 

　　本品在體外無抗癌活性，進入體內被肝臟或腫瘤內存在的磷酰胺酶或磷酸酶水解，變為有活性的磷酰胺氮芥而起作用。其作用機制可能為與DNA發生交叉聯結，抑制DNA的合成，也可干擾RNA的功能，屬細胞周期非特異性藥物。本品抗瘤譜廣，對多種腫瘤有抑制作用。

　　毒理研究 

　　遺傳毒性：體外細菌突變試驗和在哺乳類動物細胞內進行的試驗均顯示本品具有致突變作用。在體內可引起小鼠和黑腹果蠅胚細胞的突變，并引起雄性小鼠顯性致死性突變和果蠅隱性性連鎖致死性突變明顯增加。

　　生殖毒性：妊娠小鼠于妊娠11日給予異環磷酰胺30mg/m2，在第19日可見胚胎吸收增加。大鼠妊娠第6日至15日應用異環磷酰胺54mg/m2后，可見胚胎致死作用。家兔交配后第6日至18日，給予異環磷酰胺88mg/m2，可觀察到胚胎毒性。異常胚胎較對照組明顯增加。

　　致 癌 性：大鼠研究中顯示本品具致癌性，雌性大鼠產生平滑肌肉瘤和乳腺纖維瘤較明顯。

 

　　【藥代動力學】

　　進入體內后被廣泛代謝，不同個體代謝物可能不同。高劑量時存在代謝飽和現象。按體表面積一次靜注3.8～5.0g/m2，血藥濃度呈雙相衰減，終末消除半衰期約為15小時；按體表面積一次靜注1.6～2.4g/m2，血藥濃度呈單相衰減，終末消除半衰期約為7小時；經腎臟排出70%～80%；按體表面積一次靜注5.0g/m2 時，61%以原形排出；按體表面積一次靜注1.2～2.4g/m2 時， 僅12%～18%以原形排出。

 

　　【貯　　藏】 遮光，冷處保存。

 

　　【包　　裝】 管制玻璃瓶，1支/盒。

 

　　【有 效 期】 36個月。

 

　　【執行標準】 國家藥品標準YBH11862005

 

　　【批準文號】 國藥準字H20055196